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TWI454264B-喹啉基巨環c型肝炎病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑-GooglePatents...綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、玉米及黃豆油;二醇,例如丙二醇;酯,例如油酸乙酯及 ...
喹 啉基巨環C型肝炎病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑 【相關申請案】本申請案基於美國臨時申請案號60/872,442(提申於2006年6月26日),主張優惠,此等完整引入於此作為參照。
本發明係關於一種新穎的巨環,其具有對抗C型肝炎病毒(HCV)蛋白酶之活性,且可治療HCV之感染。更具體而言,本發明係關於巨環化合物、含有此化合物之組合物,及使用該組合物之方法,及製造該化合物之方法。
HCV為非A、非B肝炎之主要致病原因,且在已開發及開發中國家造成愈來愈嚴重之公眾健康問題。據推測此病毒在全球感染超過2億人,多於被人類免疫不全病毒(HIV)感染之個體幾乎5倍。受HCV感染之病患,由於有高比例的個體係慢性感染,其發展為肝硬化的風險升高,隨後發展為肝細胞癌及末期肝病。HCV為造成肝細胞癌之最主要病因,且是在西方國家造成病患需接受肝臟移殖之主因。
在開發抗HCV治療法方面有相當多的障礙,包括但不限於:病毒頑強、病毒在寄主內複製時之遺傳多樣性、病毒發展成抗藥突變株之機會高,缺乏再現性的感染性培養系統與針對HCV複製及致病機轉之動物模型。在多數情況下,由於感染輕微及肝臟之複雜生物學,必須特別小心容易產生顯著副作用之抗病毒藥物。
目前僅有2種HCV感染之治療法已被認可。原始的治療歷程通常包含以3-12個月的時程以靜脈內給予干擾素-alpha(IFN-α),而一新認可的第2代治療,包含以IFN-α與一種一般性抗病毒核苷模擬物,例如,Ribavirin,共同治療。這些治療法都遭遇到干擾素相關的副作用,以及抗HCV感染之功效低。由於目前治療法之不良容忍性以及不佳的功效,需要開發針對治療HCV感染有效的抗病毒劑。
於病患當中,大部分係慢性感染且無徵狀,且無法未知,一有效的藥物較佳為具有較目前可得之治療法為顯著較低副作用。C型肝炎非結構性蛋白質-3(NS3),為一蛋白分解性酵素,對於處理病毒性聚蛋白質以及之後的病毒複製為必要。雖然有龐大數量的病毒變異體(variant)與HCV感染有關,但是NS3蛋白酶之活性部位為高保留性,故其抑制為一具吸引力的介入模式。最近在以蛋白酶抑制劑治療HIV方面之成功,使NS3抑...
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